Tudo o que precisas de saber sobre ensaios clínicos || All you need to know about clinical trials
(english below)
Este é o primeiro de uma série de textos dedicados à investigação clinica. Muitas vezes lemos notícias com títulos que aguçam a curiosidade e fomentam a esperança, ou somos abordados sobre a possível participação num estudo médico e convém por isso perceber como é que isto de dos ensaios clínicos/ estudos médicos funcionam, que legislação existe em Portugal e o que o doente pode esperar nestas situações.
Assim, comecemos por perceber um bocadinho melhor as diferentes fases dos ensaios clínicos. Creio que a imagem abaixo fala por si, não obstante, vamos debruçar-nos um pouco mais sobre o assunto.
Como se chega a um novo medicamento?
O plano de desenvolvimento de um medicamento implica uma etapa de investigação pré-clínica e uma etapa de ensaios clínicos. Esta última é iniciada com a avaliação do perfil de segurança em indivíduos saudáveis (fase I); continua com a avaliação da eficácia e segurança a curto prazo e estabelecimento da dose (fase II); posteriormente passa a ser utilizada numa população mais alargada utilizando um comparador (fase III); e continua a ser estudado o seu perfil de segurança após a sua comercialização (fase IV).
Um ensaio clínico é liderado por um Investigador Principal (médico), contudo é executado por uma equipa de investigação multidisciplinar que pode incluir médicos, enfermeiros, farmacêuticos, técnicos de saúde, administrativos, etc. Os ensaios clínicos são promovidos por empresas farmacêuticas, grupos académicos, agências governamentais ou outras organizações. Os ensaios clínicos de um determinado medicamento e/ ou substância pode ocorrer simultaneamente em vários hospitais e em vários países.
A implementação de um ensaio clínico implica a avaliação de centros de investigação e a formação de uma equipa de profissionais de saúde que irá incluir os participantes e segui-los no âmbito de um protocolo de investigação clínica autorizado previamente pela comissão de ética e autoridades regulamentares.
A participação num ensaio clínico permite ao doente ter um papel activo na gestão da doença, contribuindo assim para o progresso da sociedade e do conhecimento científico.
Quais as fases do ensaio clínico?
A pesquisa clínica é usualmente classificada em 4 fases: I, II, III e IV. Devemos antes lembrar que, para se estudar clinicamente um medicamento, ele já deverá ter sido aprovado em testes pré-clínicos, ou seja, aspectos de segurança são avaliados em animais de experimentação antes da aplicação dessa medicação em seres humanos. Quando essa medicação está pronta para ser testada no ser humano, as fases de investigação clínica iniciam-se e seguem uma após a outra, até que o maior volume possível de informações sobre o medicamento seja obtido. Convém frisar que o sucesso de uma experiência em laboratório ou em animais, não significa que seja bem sucedida em humanos. E é aqui que muitas das notícias que vamos lendo com títulos bem sugestivos pecam: extrapolam sucessos em animais para humanos.
Considerando os aspectos mais importantes e seus principais objetivos, cada fase de uma pesquisa clínica está resumida abaixo:
• Fase I: refere-se ao uso do medicamento pela primeira vez em um ser humano, geralmente um indivíduo saudável e que não tem a doença para a qual o medicamento está sendo estudado. Nesta fase serão avaliadas diferentes vias de administração e diferentes doses, realizando-se testes iniciais de segurança e de interação com outras drogas ou álcool. Cerca de 20 a 100 indivíduos participam dessa fase.
• Fase II: cerca de 100 a 300 indivíduos que têm a doença ou condição para a qual o procedimento está sendo estudado participam desta fase, que tem como objetivo obter mais dados de segurança e começar a avaliar a eficácia do novo medicamento ou procedimento. Os testes de fase II, geralmente diferentes dosagens assim como diferentes indicações do novo medicamento também são avaliadas nesta fase.
• Fase III: depois de concluído o estudo piloto, grandes estudos multicêntricos acompanham milhares de pacientes, 5 a 10 mil, em geral, dependendo da patologia em questão com a doença em questão, por um período maior de tempo, geralmente sendo comparados a outros tratamentos existentes e recomendados para o mesmo problema. Durante esta fase se espera obter maiores informações sobre segurança, eficácia e interação de drogas. Ao participar de uma pesquisa em fase III, o voluntário poderá receber ou o novo tratamento ou o tratamento habitual (ou placebo). Recebendo o tratamento habitual, o paciente será tratado com a qual os especialistas avaliam como o melhor tratamento da atualidade. Se o paciente receber o novo tratamento, será tratado com uma alternativa de tratamento que os especialistas esperam obter vantagens significativas sobre o habitual. O objetivo desta fase de estudo é comparar ambos os tratamentos e estabelecer a superioridade de um sobre o outro. Os testes de fase III devem fornecer todas as informações necessárias para a elaboração do rótulo e da bula do medicamento. A análise dos dados obtidos na fase III pode levar ao registro e aprovação para uso comercial do novo medicamento ou procedimento, pelas autoridades sanitárias.
• Fase IV: após um medicamento ou procedimento diagnóstico ou terapêutico ser aprovado e levado ao mercado, testes de acompanhamento de seu uso são elaborados e implementados em milhares de pessoas, possibilitando o conhecimento de detalhes adicionais sobre a segurança e a eficácia do produto. Um dos objetivos importantes dos estudos fase IV é detectar e definir efeitos colaterais previamente desconhecidos ou incompletamente qualificados, assim como os fatores de risco relacionados. Esta fase é conhecida como Farmacovigilância.
Quanto tempo dura cada fase do ensaio clínico?
Os estudos de fase 1 geralmente duram vários meses, mas menos de um ano. Como esses testes testam os tratamentos quanto à segurança, não à eficácia, eles só podem inscrever voluntários saudáveis.
Cerca de 70% dos novos medicamentos em potencial passam na Fase 1 e entram na Fase 2, que continua a medir a segurança, enquanto observa a eficácia do tratamento. Os estudos de fase 2 recrutam até centenas de pacientes com a condição de participar. Essa fase geralmente dura vários meses a dois anos
Apenas 33% dos medicamentos passam da Fase 2 para a Fase 3, que testa o potencial tratamento no maior número de pessoas. Esta fase mede a segurança e a eficácia com muitos voluntários, às vezes milhares. Os ensaios da fase 3 duram de um a três anos.
Após a Fase 3, uma empresa farmacêutica pode se submeter às autoridades competentes (mudam de país para país e na Europa ainda acresce a Agência Europeia do Medicamento) a documentação relativa ao tratamento para aprovação. As autoridades competentes (em Portugal o Infarmed e a nível europeu a Agência Europeia do Medicamento) analisam os resultados de todas as etapas do ensaio clínico para determinar se aprovará o medicamento e permitirá que a empresa farmacêutica comece a comercializá-lo para o público.
Após a aprovação, um tratamento pode entrar na Fase 4, também conhecida como teste pós-comercialização. Os pacientes são monitorados quanto aos efeitos colaterais de longo prazo do tratamento, que vão além do período das outras fases.
Como saber os ensaios clínicos que estão a decorrer?
Note-se que muitos estudos decorrem a nível internacional, uma vez que envolve equipas de vários países (sobretudo na área das Doenças Inflamatórias do Intestino). Existem duas bases de dados onde se podem ver os ensaios clínicos a decorrer a nível internacional:
• EU Clinical Trials Register
• US Clinical Trials Register
• Base de dados de ensaios clínicos a decorrer em Portugal
::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::
We often read news with headlines that arouse curiosity and foster hope bout IBD treatments. Or we are approached about the possible participation in a medical study. Therefore, it is necessary to understand how clinical trials / medical studies are set up. Although some example of legislation and databases are specific to Portugal, the overall concept of how clinical trials work and its principles are universal.
So, let's start by understanding the different phases of clinical trials a little better. I believe that the image below speaks for itself; however, let's look a bit more at the subject.
How do you get a new medicine?
The drug development plan involves a pre-clinical investigation stage and a clinical trial stage. A clinical trial starts with:
• assessment of the safety profile in healthy individuals (phase I);
• continues with the evaluation of short-term efficacy and safety and dose setting (phase II);
• subsequently, it is used in a larger population using a comparator (phase III);
• and its safety profile continues to be studied after its commercialization (phase IV).
A clinical trial is led by a Principal Investigator (doctor). However, it is performed by a multidisciplinary research team that may include doctors, nurses, pharmacists, health technicians, administrators, etc. Clinical trials are promoted by pharmaceutical companies, academic groups, government agencies or other organizations. Clinical trials of a particular drug and/or substance can simultaneously occur in several hospitals and several countries.
Implementing a clinical trial involves evaluating research centres and forming a team of health professionals who will include the participants and follow them under a clinical investigation protocol previously authorized by the ethics committee and regulatory authorities.
Participation in a clinical trial allows the patient to take an active role in managing the disease, thus contributing to the progress of society and scientific knowledge.
What are the phases of the clinical trial?
Clinical research is usually classified into 4 phases: I, II, III and IV. We must first remember that, to study a drug clinically; it must have already been approved in pre-clinical tests; that is, safety aspects are evaluated in experimental animals before the application of this drug in humans. When this medication is ready to be tested in humans, the clinical investigation phases begin and follow one after the other until the most significant possible amount of information about the medicine is obtained. (Keep in mind that the success of a laboratory experiment or on animals does not mean that it is successful on humans. And it is here that many of the news we are reading with very suggestive titles sin: they extrapolate successes in animals to humans).
Taking into account the most important aspects and their main objectives, each phase of clinical research is summarized below:
• Phase I: refers to the use of the medication for the first time in a human being, usually, a healthy individual who does not have the disease for which the medication is being studied. In this phase, different administration routes and different doses will be evaluated, carrying out initial tests for safety and interaction with other drugs or alcohol. About 20 to 100 individuals participate in this phase.
• Phase II: about 100 to 300 individuals who have the disease or condition for which the procedure is being studied participate in this phase, aiming to obtain more safety data and begin to evaluate the effectiveness of the new drug or method. Phase II tests, usually different dosages and different indications for the new medication are also assessed at this stage.
• Phase III: after completing the pilot study, extensive multicenter studies follow thousands of patients, 5 to 10 thousand, in general, depending on the pathology in question with the disease, for a more extended period, generally being compared to others existing and recommended treatments for the same problem. During this phase, more information on safety, efficacy and drug interaction is expected. When participating in a phase III study, the volunteer may receive either the new treatment or the usual treatment (or placebo). The patient receiving regular therapy will be treated with what the specialists evaluate as today's best treatment. If the patient receives the new treatment, he will be treated with an alternative therapy that the specialists hope to obtain significant advantages over the usual. This study phase aims to compare both treatments and establish the superiority of one over the other. Phase III tests should provide all the information necessary to prepare the drug label and package insert. The analysis of the data obtained in phase III may lead to the registration and approval for commercial use of the new medication or procedure by the health authorities.
• Phase IV: after a medication or diagnostic or therapeutic procedure is approved and brought to the market, tests to monitor its use are designed and implemented by thousands of people, enabling knowledge of additional details about the safety and efficacy of the product. One of the crucial objectives of phase IV studies is to detect and define previously unknown or incompletely qualified side effects and related risk factors. This phase is known as Pharmacovigilance.
How long does each phase of the clinical trial last?
Phase 1 studies generally last several months but less than a year. Because these tests test treatments for safety, not effectiveness, they can only enrol healthy volunteers.
About 70% of potential new drugs go through Phase 1 and enter Phase 2, which continues to measure safety while looking at treatment effectiveness. Phase 2 studies recruit up to hundreds of patients with the condition to participate. This phase usually lasts from several months to two years
Only 33% of medicines go from Phase 2 to Phase 3, which tests the potential treatment in the most significant number of people. This phase measures safety and effectiveness with many volunteers, sometimes thousands. Phase 3 trials last from one to three years.
After Phase 3, a pharmaceutical company can submit to the competent authorities (change from country to country and the European Medicines Agency in Europe) the documentation related to the treatment for approval. The competent authorities (in Portugal Infarmed and at European level, the European Medicines Agency) analyze the results of all stages of the clinical trial to determine whether it will approve the drug and allow the pharmaceutical company to start marketing it to the public.
After approval, a treatment can enter Phase 4, also known as a post-marketing test. Patients are monitored for long-term side effects of treatment, which go beyond the other phases.
How do you know which clinical trials are taking place?
Please take into account that many studies are taking place at an international level since it involves teams from several countries (especially in the area of Inflammatory Bowel Diseases). There are two databases where you can see clinical trials taking place internationally:
• EU Clinical Trials Register
• US Clinical Trials Register
• Database of clinical trials taking place in Portugal
Fontes/ sources:
https://alzheimerportugal.org/pt/text-0-9-114-414-ensaios-clinicos-por-um-maior-envolvimento-do-cidadao
EU Clinical Trials Regulation: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/clinical-trials/clinical-trial-regulation